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Advanced Science|基础医学研究所姜明红、曹雪涛团队发现泛素化修饰调控免疫炎症的新机制
作者: 时间:2024-06-26 微信分享:
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      2024年6月21日,中国医学科学院基础医学研究所免疫学系暨中国医学科学院免疫治疗研究中心姜明红、曹雪涛团队在Advanced Science《先进科学》杂志在线发表了题为“E3 Ubiquitin Ligase RNF13 Suppresses TLR Lysosomal Degradation by Promoting LAMP-1 Proteasomal Degradation”(E3泛素连接酶RNF13通过促进LAMP-1蛋白酶体途径降解抑制TLR溶酶体途径降解)的研究论文。首次揭示了E3泛素连接酶RNF13通过K48多聚泛素化修饰并降解溶酶体蛋白LAMP-1来抑制溶酶体酸化成熟过程,进而促进溶酶体上Toll样受体(TLR)介导的免疫炎症反应。该机制也可能参与自身免疫病类风湿关节炎的发病过程。
      该团队通过对小鼠103个含RING结构域的E3泛素连接酶在LPS(lipopolysaccharide)诱导巨噬细胞炎症反应中对内体-溶酶体成熟过程的调控作用进行筛选,发现RNF13可以显著抑制溶酶体酸化成熟过程。RNF13缺失小鼠经大肠杆菌感染或LPS体内注射后产生的炎症因子显著减少,小鼠生存率得到明显改善,证实RNF13具有促进炎症反应的作用。机制研究表明,RNF13通过介导对LAMP-1上第128位赖氨酸的K48多聚泛素化修饰促进其经蛋白酶体途径降解,进而抑制溶酶体酸化成熟,从而抑制其上TLR经溶酶体途径降解,促进免疫炎症反应。类风湿关节炎(rheumatoid arthritis, RA)患者外周血单个核细胞中RNF13表达水平升高,同时LAMP-1的表达水平降低,提示该分子机制也可能参与自身免疫病的发生。(图1)

      本研究揭示了炎症反应、溶酶体酸化成熟和蛋白质泛素化修饰三者之间的关联和调控作用,解析了蛋白酶体和溶酶体途径降解的相互影响,拓展了对炎症反应调控的认识,为炎症的启动、发展和消退提供了新的分子机制,为临床有效防治炎症性疾病提供了新的认识。
     本研究工作得到国家自然科学基金基础科学中心项目(82388201)和中国医学科学院医学与健康科技创新工程(2021-I2M-1-017)等项目的支持。基础医学研究所姜明红教授和曹雪涛院士为论文共同通讯作者,刘玮博士和王宇扬博士为论文共同第一作者。
论文链接:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202309560