2024年4月29日，基础所院重大疾病共性机制研究全国重点实验室青年沙龙在可胜大楼一楼外宾室举办。此次活动邀请了中国医学科学院基础医学研究所肖蓉博士做报告，报告题目为“异倍体在肿瘤转移中的作用及相关分子机制研究”。所内部分课题组长及青年科研人员、学生数十人参加了本次活动，主持人李隽老师。

   
肖蓉博士首先简要介绍了有关异倍体的相关概念，异倍体（Aneuploidy），指细胞内染色体数目的非整倍性变异，是一种染色体组不平衡的状态。异倍体与人类许多重大疾病有关，往往会导致胚胎发育的缺陷，此外，异倍体也是肿瘤细胞的重要特征。

    为了探究不同染色体出现异倍体在肿瘤转移过程中的普遍作用，肖蓉博士和同事首先构建了携带EGFP-Luciferase双重标记的野生型和多株异倍体小鼠胚胎干细胞（mESC）系；将这些mESC株分别接种到免疫缺陷鼠皮下形成畸胎瘤，经小动物活体荧光成像观察发现所有的异倍体细胞株均观察到远端多器官转移信号，而野生型的二倍体细胞则完全没有转移发生。对匹配的原位畸胎瘤和转移瘤进行全基因组测序分析发现转移瘤与原位瘤具有相似的染色体拷贝数变异模式；深度全外显子测序也未识别到转移过程中获得了新的肿瘤相关基因的突变。进而将异倍体mESC株系和由转移瘤建立的新的异倍体细胞株通过遗传学策略回复到二倍体状态，通过实验发现回复二倍体的mESC株系的畸胎瘤转移能力和转移瘤细胞系的二次成瘤效率被显著削弱了。综上所述，异倍体确实是驱动畸胎瘤转移的重要因素。

    通过对异倍体畸胎瘤荷瘤小鼠外周血进行分离培养，建立了两株异倍体循环肿瘤细胞样（CTC-like）的细胞株系。进一步研究发现CTC-like细胞株与野生型细胞相比，其侵袭能力显著增强，且具备较强的二次成瘤能力。

    通过对ESC、原位瘤和转移瘤进行单细胞转录组测序分析揭示了异倍体原位瘤中滞留了一定比例的具有干细胞特征的细胞群体，在转移瘤中这群细胞富集程度更加显著；拟时序分析发现分化早期阶段蛋白酶体相关基因的表达水平在异倍体中被显著下调，体外分化的拟胚体（EB）中证明了异倍体EB早期（分化第2天）蛋白酶体活性不能被有效调动，因此分化早期阶段异倍体细胞由于额外染色体翻译形成的冗余蛋白不能被及时降解，导致错误折叠和未折叠蛋白堆积，进而诱发内质网应激。蛋白酶体激活剂橄榄苦苷（Oleuropein）和内质网应激抑制剂4-苯基丁酸（4-PBA）都可以有效地抑制异倍体畸胎瘤的转移。在转移瘤细胞系中通过CRISPRi降低未折叠蛋白反应（UPR）三条通路关键基因的表达水平，也可以有效地抑制瘤细胞转移。该研究阐明了异倍体促进肿瘤转移的潜在分子机制，为通过靶向异倍体细胞的肿瘤临床治疗新策略提供了重要科学依据。

    会后交流环节，多位与会人员提出有意义的问题及见解，包括异倍体促进胚胎瘤转移除了影响蛋白酶体途径是否还有其他途径，此外，蛋白酶体途径参与畸胎瘤转移的具体分子机制还有待进一步探究，肖蓉博士也进行了耐心和细心的解答。最后王冬来老师做了总结发言，重点室2024年第三次青年沙龙会议圆满结束。