Nature Biomedical Engineering|刘玉英团队发现阻断PIEZO1增强T细胞杀肿瘤功能
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时间：2024-04-16
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2024年3月21日，中国医学科学院基础医学研究所刘玉英团队联合北京大学熊春阳团队在Nature Biomedical Engineering《自然生物医学工程》发表了“PIEZO1 mechanically regulates the antitumour cytotoxicity of T lymphocytes（PIEZO1机械调控T细胞抗肿瘤功能）”的论文。研究报道了阻断T细胞机械感受器PIEZO1增强T细胞牵引力，进而加强其对肿瘤细胞的杀伤作用。该杂志特邀刘玉英研究员同期发表了该项工作的研究简报（Research Briefing）。
免疫检查点阻断疗法从根本上重塑了肿瘤免疫学和癌症治疗的格局。然而，其成功治疗的关键前提是在整个治疗过程中确保有效的免疫活性，这仍然具有很大的挑战性。免疫细胞除了感受化学信号，还能利用所处的生物力学环境，调整其免疫反应。诺奖明星分子PIEZO1是细胞表面的机械信号感受器。本研究中发现抑制或敲低PIEZO1能够有效增强T细胞杀灭肿瘤细胞的功能，并且促进T细胞浸润到肿瘤部位；进一步研究揭示PIEZO1抑制增大了T细胞牵引力。
那么，PIEZO1是如何调控T细胞牵引力，进而影响其杀伤功能呢？通过转录组测序分析，本团队发现抑制PIEZO1降低转录因子GRHL3表达，进而减少其靶基因-RNF114（E3泛素连接酶）的表达量；而RNF114与骨架蛋白F-actin共定位，重塑细胞骨架，进而调控T细胞牵引力（附图）。此外，本团队利用临床肿瘤样本，进一步验证了PIEZO1-GRHL3-RNF114信号通路调控F-actin重塑，影响T细胞牵引力；并且，GRHL3、RNF114表达水平与肿瘤患者CD8+T细胞浸润程度、免疫治疗效果负相关。
该研究发现PIEZO1分子可以作为“生物力学免疫检查点”，为增强T细胞杀瘤功能提供了一种潜在的新型治疗策略；此外，牵引力可以作为评价T细胞功能的潜在指标。
本研究工作得到了中国医学科学院与健康科技创新工程（2021-I2M-1-064，2021-I2M-1-066）等项目的资助。中国医学科学院基础医学研究所刘玉英研究员、梁俊波副研究员与北京大学工学院熊春阳教授为论文共同通讯作者，基础所研究生庞瑞洋与温达瀚、北京大学博士生孙伟皓、北京协和医院杨莹韵副研究员以及国科温州研究院林峰副研究员为论文的共同第一作者。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41551-024-01188-5
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