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Nature Communications | 王冬来课题组揭示调控肺癌转移的关键新分子及其多重作用机制
作者: 时间:2024-02-18 微信分享:
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       肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一,肿瘤转移是晚期肺癌患者死亡的主要原因;然而,影响肺癌远端转移的关键分子及其调控机制目前尚不完全清楚。2024214日,中国医学科学院基础医学研究所王冬来课题组在Nature Communications期刊在线发表了题为Oncoprotein SET-associated transcription factor ZBTB11 triggers lung cancer metastasis的研究论文,报道了癌蛋白SET新的相互作用蛋白——转录因子ZBTB11——在肺癌转移中的作用,明确了ZBTB11肺癌进展过程中一个关键的转移因子,并揭示了ZBTB11通过癌蛋白SET依赖和非依赖方式调控肺癌转移的多重分子机制(1)。

王冬来研究员长期关注癌蛋白SET在肿瘤发生发展中的作用机制,既往研究揭示了SET通过乙酰化敏感的方式调控抑癌蛋白p53转录活性和肿瘤抑制功能的分子机制(Nature, 2016; Nucleus, 2017; Cell Death & Disease, 2019);发现了p53-SET-PP2A反馈调节环路并提出了激活该环路在肿瘤干预中的意义(Science China Life Sciences, 2023);系统概述了癌蛋白SET的研究历史和生物学功能,特别是其在肿瘤代谢和肿瘤免疫中的潜在调节作用(Journal of Molecular Cell Biology, 2023)。

此次研究是在前期工作的基础上,以SET调控p53非依赖的肿瘤生物学功能为切入点,应用串联亲和纯化-质谱分析技术鉴定出ZBTB11SET在细胞核中另一重要相互作用蛋白,并通过 ChIP-seqRNA-seq联合分析证实了ZBTB11在肺癌细胞中主要作为转录因子行使功能。SET-ZBTB11复合物的形成促进了ZBTB11依赖的基质金属蛋白酶MMP9的转录激活,进而促进了细胞外基质降解、肿瘤细胞侵袭和迁移,并最终导致肿瘤的远端转移。此外研究人员还发现了ZBTB11通过SET-ZBTB11复合物非依赖的方式,负性调控膜蛋白PRRG2的表达,进而解除PRRG2YAP1S127位点磷酸化的促进作用,致使YAP1入核发挥YAP1/TEAD依赖的基因转录调控作用,促进肿瘤的转移。研究人员构建了ZBTB11条件性敲除的转基因小鼠,在KRas-G12D/LKB1-KO诱导的小鼠自发肺癌模型中观察到ZBTB11的表达缺失显著抑制了小鼠肺癌的远端转移,延长了肺癌小鼠的总体生存期。值得注意的是,在肺癌患者的远端肿瘤转移灶中,ZBTB11SET的表达均明显高于正常肺组织和肺内肿瘤原发灶,且肿瘤组织中ZBTB11SET的高表达与患者的总体生存期呈显著的负相关。综上,该研究揭示转录因子ZBTB11的功能异常是触发肺癌远端转移的关键因素,提示开发靶向ZBTB11及其与SET的相互作用是干预肺癌转移的潜在策略。

1ZBTB11调控肺癌转移的多重分子机制。

中国医学科学院基础医学研究所王冬来研究员为该论文的通讯作者;王冬来课题组的博士研究生徐文彬姚涵为该论文的共同第一作者。该研究获得了国家自然科学基金面上项目(82073132)、中国医学科学院医学与健康科技创新工程项目(2021-I2M-1-016)、重大疾病共性机制研究全国重点实验室专项经费(2060204)等的支持。

原文链接https://doi.org/10.1038/s41467-024-45585-5