导读：  本重点实验室免疫学系暨中国医学科学院免疫治疗研究中心曹雪涛院士课题组对天然免疫反应中白细胞介素12（IL-12）的选择性表达机制进行研究，发现巨噬细胞中核定位的碳酸酐酶6B（CA-VI B）促进IL-12表达的新型表观调控机制。相关论文 “Nuclear carbonic anhydrase 6B associates with PRMT5 to epigenetically promote IL-12 expression in innate response”于2017年8月8日发表在美国科学院院刊PNAS上（Proc Natl Acad Sci USA., 114(32):8620-8625.）

文章链接http://www.pnas.org/content/114/32/8620.long。

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       中国医学科学院基础医学研究所，“医学分子生物学国家重点实验室”的曹雪涛院士研究团队以李斯特菌感染为研究模型，对天然免疫反应中巨噬细胞精确的免疫应答分子机制开展研究。在前期研究E选择素（E-selectin）调控巨噬细胞活化中通过芯片筛选发现李斯特菌感染后，E选择素缺失小鼠腹腔巨噬细胞中碳酸酐酶6（Car6）的表达显著下降。Car6有两种表达类型，一种是分泌型的A型CA-VI（由Car6-a编码），另一种是定位在细胞内的B型CA-VI（由Car6-b编码）；进一步对Car6在免疫细胞中的表达谱进行分析，发现只有Car6-b表达在免疫细胞中，特别是在巨噬细胞中高表达且主要定位在细胞核中。通过体外功能筛选，发现Car6-b促进天然免疫刺激下巨噬细胞中IL-12表达；用李斯特菌感染模型进行体内实验发现，Car6敲除小鼠清除李斯特菌能力显著降低，死亡率显著增多；随后的机制研究表明李斯特菌感染时，巨噬细胞中核定位的CA-VI B通过与蛋白精氨酸甲基化转移酶5（PRMT5）相互作用，选择性减少Il12启动子区组蛋白H3第8位精氨酸对称性二甲基化（H3R8me2s）修饰，进而促进Il12启动子区染色质的开放状态，促进转录因子c-Rel与Il12b启动子区的结合，最终选择性促进IL-12的表达。此研究揭示了一种全新的IL-12表达调控机制，即CA-VI B通过与PRMT5相互作用以表观修饰的机制促进IL-12的表达，拓展了表观修饰调控天然免疫应答的作用和机制研究。这一结果表明CA-VI B在天然免疫反应中发挥促进作用，为感染性疾病的研究和治疗提供新的潜在靶点和研究思路。

     【摘要】：Interleukin-12 (IL-12) is critical for induction of protective immunity against intracellular bacterial infection. However, the mechanisms for efficient induction of IL-12 in innate response remain poorly understood. Here we report that the B type of carbonic anhydrase 6 (Car6-b, which encoded CA-VI B) is essential for host defense against Listeria monocytogenes (LM) infection by epigenetically promoting IL-12 expression independent of its carbonic anhydrase activity. Deficiency of Car6-b attenuated IL-12 production upon LM infection both in vitro and in vivo. Car6−/− mice were more susceptible to LM infection with less production of IL-12. Mechanistically, the nuclear localized CA-VI B selectively promotes IL-12 expression by interaction with protein arginine N-methyltransferase 5 (PRMT5), which reduces symmetric dimethylation of histone H3 arginine 8modification (H3R8me2s) at Il12 promoters to facilitate chromatin accessibility, selectively enhancing c-Rel binding to the Il12b promoter. Our findings add insights to the epigenetic regulation of IL-12 induction in innate immunity.

     本文通讯作者为曹雪涛院士，共同第一作者许佳博士和许小青博士。该研究工作得到了中国医学科学院医学与健康科技创新工程、国家自然科学基金等的资助。

医学分子生物学国家重点实验室