导读：朱大海和张勇研究团队2017年1月16日在Nature Communications杂志发表研究论文“Long non-coding RNA Linc-RAM enhances myogenic differentiation by interacting with MyoD”，鉴定和揭示了一个细胞谱系特异的长非编码RNA(Linc-RAM)调控染色质重塑和细胞谱系特异基因表达的分子机制。有趣的是，德克萨斯大学西南医学中心Eric Olson实验室报道这个非编码RNA可能编码一个由43个氨基酸组成的小肽MLN，MLN通过调控内质网钙吸收调节肌纤维收缩运动（Anderson, D. M. et al. Cell 160, 595-606, 2015）。结合Eric Olson的工作，本研究团队的重要贡献是，在概念上用体内外实验证明了长期以来人们推测长非编码RNA分子可能同时具有编码小肽的双重调控功能（dual functions of lncRNA）。

        细胞谱系命运决定和分化是发育生物学和细胞生物学研究的核心科学问题。MyoD是骨骼肌细胞谱系命运决定和细胞分化的关键调控因子（Master transcriptional factor）。近年来研究表明，长非编码RNA（Long non-coding RNA, LncRNA）通过遗传与表观遗传方式参与基因表达的调控和染色质重塑，提示LncRNA对细胞谱系决定和分化起着十分重要的调控作用。本研究团队系统筛选鉴定了一个受MyoD调控的骨骼肌细胞谱系特异表达的lncRNA显著促进骨骼肌细胞谱系分化，命名为Linc-RAM（Linc-RNA Activator of Myogenesis）。由于Eric Olson实验室研究表明这个非编码RNA编码一个由43个氨基酸组成的小肽MLN。朱大海和张勇研究团队采用一系列实验（截短突变体和MLN小肽的编码区移码突变，等）研究表明：Linc-RAM促进骨骼肌细胞分化不依赖于编码小肽MLN而是作为长非编码RNA发挥功能。保留MLN编码区的Linc-RAM基因敲除小鼠的骨骼肌纤维数量显著减少、敲除小鼠的骨骼肌干细胞分化异常导致骨骼肌损伤再生能力显著减弱。进一步的分子机制研究发现：Linc-RAM通过直接结合MyoD影响MyoD/Baf60c/Brg1染色质重塑复合物组装、协同调控MyoD下游靶基因的表达、进而调控骨骼肌细胞谱系命运决定和骨骼肌细胞分化。本研究发现和揭示了一个细胞谱系特异的lncRNA调控染色质重塑和细胞谱系特异基因表达的分子机制。

        本研究获得科技部973和国家自然科学基金重点项目基金资助。

      【摘要】：Long non-coding RNAs are important regulators of diverse biological processes. Here, we report on functional identification and characterization of a novel long intergenic noncoding RNA with MyoD-regulated and skeletal muscle-restricted expression that promotes the activation of the myogenic program, and is therefore termed Linc-RAM (Linc-RNA Activator of Myogenesis).Linc-RAM is transcribed from an intergenic region of myogenic cells and its expression is upregulated during myogenesis. Notably, in vivo functional studies show that Linc-RAM knockout mice display impaired muscle regeneration due to differentiation defect of satellite cells. Mechanistically, Linc-RAM regulates expression of myogenic genes by directly binding MyoD, which in turn promotes the assembly of the MyoD-Baf60c-Brg1 complex on the regulatory elements of target genes. Collectively, our findings reveal the functional role and molecular mechanism of a lineage-specific Linc-RAM as a regulatory lncRNA required for tissues-specific chromatin remodeling and gene expression.

医学分子生物学国家重点实验室