倍体（Aneuploidy），指细胞内染色体数目的非整倍性变异，是一种染色体组不平衡的状态。异倍体与人类许多重大疾病有关，它是自然流产和精神发育迟滞的主要原因，临床上广受关注的唐氏综合征（Down syndrome）就是由异倍体（21号染色体三体）导致的疾病。此外，异倍体也是肿瘤细胞的重要特征之一。据统计，临床上超过90%的实体肿瘤和超过70%的血液系统恶性肿瘤中存在异倍体细胞【1】。肿瘤组织中异倍体程度越高，病人预后越差【2】。转移瘤泛癌全基因组分析（PCWGA）表明晚期转移病人的肿瘤组织中也存在大量异倍体细胞【3】。早在一百多年前，德国科学家Hansemann和Theodor Boveri就在肿瘤中观察到异倍体细胞，Boveri据此提出假说“特定染色体的扩增或缺失会导致肿瘤的发生”。为探究异倍体与肿瘤发生发展的因果关系，科研人员构建了异倍体酵母、异倍体小鼠成纤维细胞、异倍体人结直肠癌细胞系、异倍体人永生化视网膜色素上皮细胞系等细胞模型，但基于这些模型的研究结果均表明异倍体会抑制细胞增殖，与临床上肿瘤细胞的快速生长特征是相悖的，即“异倍体悖论”【4】。2024年2月6日，中国医学科学院-北京协和医学院基础医学研究所黄粤课题组和北京大学生物医学前沿创新中心白凡课题组合作在Nature Communications期刊在线发表了题为Aneuploid embryonic stem cells drive teratoma metastasis的研究论文【5】。黄粤研究团队一直关注异倍体与肿瘤的发生发展的关系，前期利用创新的分子遗传学方法，建立了与野生型小鼠胚胎干细胞（ESC）具有相同遗传背景的多株异倍体ESC株系，合理解释了“异倍体悖论”，相关研究工作于2016年11月发表在EMBO Journal（封面论文）【6】，并在此基础上筛选特异性靶向异倍体细胞的药物。本研究进一步系统解析了异倍体在肿瘤形成及转移过程中的驱动作用和共性作用机制。二倍体小鼠ESC在免疫缺陷小鼠皮下接种可以不定向分化形成包含三胚层各种组织细胞类型的畸胎瘤，是检验ESC多能性的标准之一。本研究前期偶然观察到一些异倍体ESC细胞系在形成皮下畸胎瘤时，还出现了远端器官（肺和腹腔）转移，这是二倍体ESC形成的畸胎瘤从未出现过的现象！为了系统性探究不同染色体出现异倍体在肿瘤转移过程中的普遍作用，研究组构建了携带EGFP-Luciferase双重标记的野生型和异倍体ESC株系，便于对远端器官转移进行动态追踪。通过手术摘除原位肿瘤，延长观察时间和便于观察微转移信号，研究组发现所有的异倍体组（Ts6, Ts8, Ts11, Ts15, Ts6+8, Ts8+15）均观察到远端多器官转移信号（图1）。对匹配的原位畸胎瘤和转移瘤进行全基因组测序分析发现转移瘤与原位瘤具有相似的染色体拷贝数变异（CNV）模式；深度全外显子测序未识别到转移过程中获得了新的肿瘤相关基因的突变。将异倍体ESC株系和由转移瘤建立的细胞株通过遗传学策略回复到二倍体状态，上述转移的表型就不再出现，这表明异倍体确实是驱动畸胎瘤转移的重要因素。对ESC、原位瘤和转移瘤进行单细胞转录组测序分析揭示了异倍体原位瘤中滞留了一定比例的具有干细胞特征的细胞群体，在转移瘤中这群细胞富集程度更加显著；拟时序分析发现分化早期阶段蛋白酶体相关基因的表达水平在异倍体中被显著下调，体外分化的拟胚体（EB）中证明了异倍体EB早期（分化第2天）蛋白酶体活性不能被有效调动，因此分化早期阶段异倍体细胞由于额外染色体翻译形成的冗余蛋白不能被及时降解，导致错误折叠和未折叠蛋白堆积，进而诱发内质网应激。蛋白酶体激活剂橄榄苦苷（Oleuropein）和内质网应激抑制剂4-苯基丁酸（4-PBA）都可以有效地抑制异倍体畸胎瘤的转移。在转移瘤细胞系中通过CRISPRi降低未折叠蛋白反应（UPR）三条通路关键基因的表达水平，也可以有效地抑制瘤细胞转移。该研究阐明了异倍体促进肿瘤转移的潜在分子机制，为通过靶向异倍体细胞的肿瘤临床治疗新策略提供了重要科学依据。![]()
中国医学科学院基础医学研究所黄粤教授和北京大学生物医学前沿创新中心白凡教授为本研究的共同通讯作者；北京协和医学院基础学院的肖蓉博士和张美丽博士、北京大学的许德澍博士和陈章华博士为本研究的共同第一作者；实验室的博士生程丽、卢明飞、周同海、研究生杜松杰和美国得克萨斯大学MD安德森癌症研究中心的李若岩博士参与了本研究。北京协和医院的吴焕文主任对病理分析给予了帮助；北京师范大学的邱小波教授和本研究所的张然博士对本研究给与了帮助。https://doi.org/10.1038/s41467-024-45265-4制版人：十一
1. Taylor AM, Shih J, Ha G, Gao GF, Zhang XY, Berger AC, et al. Genomic and functional approaches to understanding cancer aneuploidy. Cancer Cell. 2018.
2. Stopsack, K. H. et al. Aneuploidy drives lethal progression in prostate cancer. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019.
3. Priestley P, Baber J, Lolkema MP, Steeghs N, de Bruijn E, Shale C, et al. Pan-cancer whole-genome analyses of metastatic solid tumours. Nature. 2019.
4. Ben-David U, Amon A. Context is everything: aneuploidy in cancer. Nat Rev Genet. 2020.
5. Rong xiao, Deshu Xu, Meili Zhang, Zhanghua Chen, et al. Aneuploid embryonic stem cells drive teratoma metastasis. Nature Communications. 2024.
6. Zhang M, Cheng L, Jia Y, Liu G, Li C, Song S, et al. Aneuploid embryonic stem cells exhibit impaired differentiation and increased neoplastic potential. EMBO J. 2016.
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