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苹果酸酶是依赖NADP+（NAD+）将苹果酸氧化成丙酮酸同时产生NADPH（NADH）的代谢酶，连接了细胞的谷氨酰胺代谢和葡萄糖代谢。哺乳动物细胞中有三种苹果酸酶的异构体：位于细胞质NADP+依赖性的ME1，位于线粒体NAD(P)+依赖性的ME2和NADP+依赖性的ME3，其中ME1和ME2是主要的异构体。2023年7月7日，杜文静教授课题组在Cell Reports杂志发表了题为“αKG驱动的RNA聚合酶II转录细胞周期蛋白D1许可苹果酸酶2促进细胞周期的进展” (αKG-driven RNA polymerase II transcription of cyclin D1 licenses malic enzyme 2 to promote cell-cycle progression) 的研究论文。在该研究工作中，研究人员首先发现苹果酸酶2(ME2)的表达在肝癌中明显上调，并且ME2表达的增加与肝细胞癌患者的不良生存率有关。接下来发现过量表达ME2可以显著促进肝癌细胞的周期进展，细胞增殖以及克隆形成，相反敲低ME2导致细胞周期阻滞在G1期并抑制细胞增殖。通过转录组测序发现敲低ME2抑制了调节细胞周期进展的基因如cyclin D1的表达。代谢组学发现，敲低ME2抑制了细胞的谷氨酰胺代谢，从而导致了细胞内TCA循环中间代谢物如αKG等的减少。详细的分子机制研究发现，αKG与RNA聚合酶II（RNAPII）亚基RPB1结合，通过增加RPB1和辅助转录因子TFIIS之间的相互作用促进预启动复合物（PIC）的组装，从而增加RNAPII与细胞周期蛋白D1基因启动子的结合水平，促进cyclin D1的转录。值得注意的是，在ME2缺失的细胞中，αKG的加入可以恢复cyclin D1的表达，促进这些细胞的细胞周期进展和增殖。最后研究人员利用裸鼠成瘤实验发现αKG处理部分地恢复了ME2缺失细胞的肿瘤生长。综上所述，本研究发现，ME2通过αKG介导的cyclin D1的转录来促进细胞周期的进展和肿瘤细胞增殖。这些发现揭示了ME2在细胞周期调控中的作用，并揭示了αKG在调节细胞周期基因转录中的新功能。该项 研究工作也为代谢物与基因调控之前的联系提供了新的证据。中国医学科学院基础医学研究所杜文静教授为论文通讯作者，课题组的杨延婷博士、张振西博士生和李薇硕士为论文的共同第一作者。https://doi.org/10.1016/j.celrep.2023.112770
制版人：十一
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2. Zhao, M., P. Yao, Y. Mao, J. Wu, W. Wang, C. Geng, J. Cheng, W. Du and P. Jiang (2022). "Malic enzyme 2 maintains protein stability of mutant p53 through 2-hydroxyglutarate." Nat Metab 4(2): 225-238.
3. Li, W., J. Kou, Z. Zhang, H. Li, L. Li and W. Du (2023). "Cellular redox homeostasis maintained by malic enzyme 2 is essential for MYC-driven T cell lymphomagenesis." Proc Natl Acad Sci U S A 120(23): e2217869120.
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